1亿成本撬动80亿市场， 质肽生物突破GLP-1药物开发“三重门” | Tech 100
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文 | 胡香赟
编辑 | 海若镜
近日，在谈及GLP-1类药物司美格鲁肽，这款原为降糖药的产品，正悄然以“减肥神药”的身份火遍国内市场时，质肽生物创始人张旭家对36氪表示：“拓展减重适应症之后，司美格鲁肽实质上已经加成了具有消费品的属性”。
质肽生物成立于2018年，专注于依托大肠杆菌技术平台，开发重组蛋白质药物，核心团队班底多来自国际代谢药物巨头诺和诺德。董事长张旭家博士毕业于北京大学，曾在中科院生物物理研究所任研究员；2007年进入诺和诺德担任研发副总裁，领导创建了诺和诺德大肠杆菌重组蛋白技术平台，以及30个以上研发项目。
目前，质肽生物产品管线已达10条以上，多围绕GLP-1靶点展开。其中，公司自主研发的GLP-1注射剂ZT002已在澳洲完成一期临床研究，并于2023年上半年获批在国内开展糖尿病和减重两项适应症的临床试验。临床实验已经证明，该分子有望实现每月一次给药，突破了包括诺和诺德司美格鲁肽等市场主流产品每周给药的天花板。
2022年12月，质肽生物已成功完成亿元级B轮融资，由蓝驰创投领投，泰州华银金投、骊宸投资、銘丰资本跟投。募集资金将主要用于在研产品的临床开发和公司生产基地建设。
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图示：质肽生物产品管线进度
更长效：半衰期达“减肥神药”2倍
成为Biotech创始人之前，张旭家在诺和诺德工作了近10年，主要从事大肠杆菌技术平台搭建和发展，该平台是诺和诺德唯一选址中国落地的生产技术平台，支持诺和诺德全球所有使用大肠杆菌表达体系的研发项目。2018年诺和诺德将技术平台搬迁回丹麦后，他携“约1/3的精英人马”成建制得一起创办了质肽生物，开发多年的技术平台也得以在新公司持续迭代、创新、优化。
对治疗领域的理解和生产技术平台是药物开发中两个不可或缺的维度，分别关乎着对实际的临床需求的把握和能否把药物生产出来。诺和诺德的基因构成了质肽生物的底色。“依托我们全球领先的大肠杆菌生产重组蛋白的技术平台，选择以GLP-1为中心开发药品的策略，管线设置则围绕着糖尿病、肥胖、非酒精性脂肪肝炎等代谢相关适应症展开。”
单从药效上来说，诺和诺德的司美格鲁肽其实已经做到了“天花板”级别，在降糖、减重、改善心脑血管等方面效果卓越。这种情况下，提高患者依从性，就成为后来者实现产品迭代的主要路径之一。其中，通过延长药物半衰期，实现更低的给药频次对提高依从性是显而易见的。
这是质肽生物目前取得的技术突破之一。通过定点脂肪酸链修饰技术，即公司开发的QLLong技术平台，将脂肪酸链和多肽或蛋白进行化学偶联。多肽分子一般较小，在体内代谢较快，通过连接一个甚至多个脂肪酸侧链分子，与人体白蛋白结合，增大其分子量，就能延长药物分子的半衰期。
体现在药物方面，质肽生物自主研发的GLP-1受体激动剂ZT002，通过上述技术，在动物实验和临床试验中均呈现了超长的半衰期，有望实现每月给药一次。目前，ZT002已获CDE批准，开展糖尿病和减重治疗两项临床，阿尔兹海默症等适应症也在申报中，“预计会在2023年底完成Ⅰ期临床，2024年底完成Ⅱ期临床，有望在未来4-5年内获批上市”。
另一款创新产品GLP-1/FGF21双靶点激动剂ZT003则是瞄准了治疗手段几乎空白的非酒精性脂肪性肝炎（NASH），潜在药物市场达到200亿美元以上。张旭家表示，目前该管线在动物实验阶段已给出可喜结果，项目已实质性进入IND准备阶段，前景可期。
工艺放大：突破GLP-1产能掣肘
“微生物生产重组蛋白已有几十年的历史，但能不能做到连续性工业化生产，提高产能，降低成本，就不一定。”交流过程中，张旭家数次强调了从实验室走向工业化量产的重要性。
作为多肽类药物，GLP-1受体激动剂的技术壁垒很高，加之近年来需求激增，司美格鲁肽相关产品缺货的现象时有发生。在海外市场，欧洲药品管理局在2022年时曾称，司美格鲁肽供应短缺会持续一年左右；在国内，产品价格也因供不应求而持续走高，部分电商平台上的售价已达医保价格1.5倍以上。突破产能局限成为全行业努力的方向。
从流程上来看，多肽药物的工艺生产包括发酵、分离、复性、纯化等多个环节，行业在每个步骤上其实都存在一些难于解决的瓶颈。目前，质肽生物的QLFold技术平台瞄准的是其中最核心的复性环节，将目前业界普遍的20%以下的复性率提高到90%以上，有效的提高了总体产率。
张旭家进一步解释称，复性的原理其实并不难理解，大肠杆菌表达出来的包涵体就像一堆没有结构的乱麻，需要加入变性剂，比如尿素、盐酸胍等，将乱麻打开，之后通过降低变性剂浓度，实现蛋白的正确折叠，复性成具有生物学活性的药物分子。
虽然蛋白质的变复性有很长的历史和研究，并且应用到多肽和蛋白药物的生产（比如胰岛素），但工业化生产时的复性产率、变复性体积和各种添加剂的使用等都还有非常大的挑战。“这很考验经验，特别是在进行工业级生产放大时，各种物理参数与实验室的参数是有很大差别，因此，生产工艺需要长期的摸索和积累。”
依托这项工艺，质肽生物首先极大程度上提高了单位产能，降低了工厂建设成本。以质肽生物今年3月开工的泰州生产基地为例，基地总投资仅1.25亿元，但司美格鲁肽生物类似药的年产量可达4000万支。“即使按每支200元，低于原研药50%的价格来计算，这就是80亿元产值，约等于用1亿元撬动了每年80亿元的杠杆。”
商业自证：集采未必会降低GLP-1估值
2026年，诺和诺德的司美格鲁肽原研产品在中国的专利到期后，市场上各类的GLP-1药物将迎来第一个竞争爆发点。
“从商业化角度来讲，我认为me-too药永远在销售上无法与仿制药竞争。”张旭家表示：“因为临床研究和药品上市后的推广成本，特别是中小型Biotech与国际药企的原研药竞争，me-too 药很难有竞争优势。me-too药商业化的窗口期仅体现在原研药专利到期前的有限时间。”
另一种可行的方式是创新迭代，开发下一代GLP1，超越当前的最优选手司美格鲁肽，推出有足够市场区分度的产品。如果将时间线拉长，以诺和诺德和礼来两家企业先后上市的利拉鲁肽、度拉糖肽和司美格鲁肽三款GLP-1经典产品来比较，度拉糖肽一周一次的给药方式颠覆了传统的每天用药，上市第二年的销售额是第一年的20倍；同样是每周给药一次的司美格鲁肽由于上市较晚，最初的商业化情况其实并不突出，直到2021年率先拿下减重适应症后才迎来翻盘机会，并在2022年成为首个销售额破百亿美元的GLP-1产品。
司美格鲁肽的生物类似药产品反倒有可能借着原研药的品牌光环谋得一条生路。张旭家认为，尤其是在未来可能到来的集采之后，各方比拼的就是成本：“质肽生物的生产工艺在业界同行中有成本优势，所以我很欢迎集采的到来。”
36氪获悉，质肽生物的司美格鲁肽生物类似药ZT001已于2022年10月在国内获批临床，预计2026年专利期过后可实现同步上市。“虽然创新药在资本市场备受瞩目，我们当初选择做其实只是为了证明能达到和跨国药企同样的技术水准。但它现在能让我们实现自己造血，对企业现金流来讲也是好事。”
在公司管线产品的开发上，质肽生物表示“不会过多地考虑国内卷不卷”，唯一的标准就是管线产品是否有创新，能否给患者带来益处，在全球市场上是否有竞争力，“无论是做授权还是联合开发，质肽所有的创新药都可以在国际市场上直面竞争”。
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