角逐近 700 亿美元市场！国内外企业频繁牵手，干眼症领域多款新药将出线
据Insight 数据库显示，近期国内外干眼症领域频传佳讯，仅 6 月份以来，已有 13 款取得新进展。国内企业中，李氏大药厂子公司兆科眼科的环孢素 A 眼凝胶在国内申报上市；国外企业中，Aldeyra Therapeutics 创新疗法 reproxalap 在 3 期临床试验 TRANQUILITY-2 中达到主要终点，即将递交 NDA。https://p3-sign.toutiaoimg.com/tos-cn-i-tjoges91tu/TA0uwNHAd1uL8m~tplv-tt-large-asy1:5aS05p2hQOmHkeiejeeVjA==.image?x-expires=2008790285&x-signature=fxulQjuZ6uyrZdaDx23zIkPy%2FTQ%3D
2022 年 6 月干眼症新药最新进展
来自：Insight 数据库全球新药模块
根据灼识资料，预计全球眼科药物市场将由 2019 年的 340 亿美元增至 2030 年的 681 亿美元。而干眼症作为最常见的一种眼科疾病，其市场体量未来也将不断扩张。随着患者体量的增加，以及未来新药的不断涌现，干眼症药物市场必将展开激烈的厮杀。
干眼症
干眼症（DED），又名角结膜干燥症，是指由任何原因（包括老龄、配戴隐形眼镜、某些药物、眼疾、其他疾病或环境因素等）造成的泪液质、量异常或动力学异常，导致泪膜稳定性下降（泪膜破坏并在角膜上形成干斑），并伴有眼部不适（眼睛干涩、刺痛、灼痛、砂砾感等）和（或）眼表组织病变特征的多种疾病的总称。
DED 是最常见的眼部慢性疾病之一，全球患病率约为 5％-50％。随着老龄化的加重，以及相关危险因素的增加，DED 发病率也出现增长趋势。
研究发现，DED 的核心机制主要是由于泪流量减少或高蒸发，从而造成多种因素和疾病，导致眼泪高渗透性。这种高渗透状态会激活眼球表面的一系列炎症事件，并将炎症介质释放到眼泪中，因而使循环持续。国际泪膜与眼表协会权威医学指南 TFOS DEWS 明确指出，眼表炎症不仅诱发 DED，还在 DED 所导致的一系列损伤中起到关键作用。
目前，DED 治疗方法主要有三种，即润滑眼表和促进修复、抗炎治疗、抗菌药治疗。其中润滑眼表和促进修复是 DED 的主要治疗方法，常用药物主要为人工泪液。人工泪液利用与人体泪液较为相似的物质缓解 DED 酸涩疲劳症状，代表性药物主要包括玻璃酸钠、羟丙甲纤维素、羟糖甘、聚丙烯酸凝胶、羧甲基纤维素、卡波姆和维生素 A 棕榈酸酯。其中玻璃酸钠人体相容性较好， 市场占有率最高。
DED 抗炎治疗常用药物主要为环孢素。目前，全球已批准多款治疗 DED 的环孢素滴眼液，如艾尔建的 Restasis（0.05％，乳剂）、参天制药的 Ikervis（0.1％，阳离子纳米乳剂）、韩国 taejoon Pharm 的 Cyporin N（0.05％，纳米水溶液）、兴齐眼药的环孢素滴眼液 （Ⅱ）。其中艾尔建是最早开发环孢素滴眼液的企业，其 Restasis 目前已进入重磅行列，2021 年销售额高达 12.9 亿美元。
然而，已上市的 DED 药物只可缓解其眼干、视疲劳及视力模糊不适症状，很难达到治愈的目的，目前 DED 仍缺乏有效治疗手段。
据Insight 数据库显示，近年来 FDA 批准了四款 DED 药物，详见下图：
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2016 年以来FDA 批准的干眼症药物
来自：Insight 数据库
这几款药物作用机制和给药方式有所不同，其中Xiidra是一种新型的小分子整合素抑制剂，是FDA 批准的首款用于治疗眼损伤迹象和患者症状的干眼病疗法。该药可结合整合素 LFA-1（淋巴细胞功能相关抗原-1），阻断 LFA-1 与同源配体ICAM-1 的相互作用而发挥抗炎作用。ICAM-1 即胞间粘附分子-1，在角膜和结膜组织中过量表达，LFA-1/ICAM-1 相互作用促进免疫突触的形成，导致 T 细胞激活并迁移至目标组织）。
Cequa有效成分为环孢素，采用纳米胶束（NCELL）技术提高环孢素的生物利用度和理化稳定性，改善眼组织的渗透性，是首个获 FDA 批准的采用 NCELL 技术的环孢素治疗药物。
Eysuvis是唯一一个获得 FDA 批准的皮质醇类 DED 用药，利用 Kala Pharmaceuticals 的 Ampplify 黏液穿透颗粒（MPP）给药技术，以增强皮质类激素在眼表的渗透性，用于短期（长达两周）治疗 DED 的体征和症状。
Tyrvaya是目前首个且唯一获批治疗 DED 的鼻喷雾剂，其有效成分 varenicline 是一种高选择性胆碱能激动剂，通过与胆碱能受体结合，激活三叉神经副交感神经通路来增加基础泪液的生成，每天 2 次。
围绕上述几款药物，企业间达成了数项交易：
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近年干眼病新药医药交易情况
来自：Insight 数据库医药交易模块
2019 年 6 月，太阳制药将 Cequa 和替拉珠单抗（Tildrakizumab，IL-23 p19 单抗，针对银屑病）两款药物在大中华区的权益授权给康哲药业；
Kala Pharmaceuticals 于今年将 Eysuvis 和 Inveltys 两款眼科产品卖给爱尔康；
箕星药业于 2021 年 8 月从 Oyster Point Pharma 获得 Tyrvaya 和 OC-02（simpinicline） 鼻喷雾剂在大中华区开发和商业化权益，交易金额超 2.2 亿美元。
全球新药竞争格局
据Insight 数据库显示，目前全球还有多款在研 DED 新药。其中多款产品已进入 3 期临床，而且多具有全新的作用机制。
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全球干眼症处于III 期临床开发中的新药
来自：Insight 数据库全球新药模块（http://db.dxy.cn/v5/home/）
1、RGN-259
RGN-259 是一种新型治疗性肽（胸腺素 β4），具有角膜修复及抗炎双重效果。一项在美国完成的 3 期试验结果显示：与安慰剂相比，RGN-259 在眼部不适及角膜荧光素染色方面有统计显著性降低，同时还表现出良好的安全性。
2012 年 7 月，李氏大药厂与 RegeneRx 订立许可协议，获得后者 RGN-259 和其他基于胸腺素 β4 的候选药物在大中华区的开发、生产和销售授权，2019 年由李氏大药厂修订并转让给兆科眼科。
2、NOV03
NOV03 是德国 Novaliq 公司基于全球首个无水药物递送技术平台 EyeSol 开发的药物，通过在眼表面形成稳定包膜、防止泪液过强蒸发，治疗与睑板腺功能障碍相关蒸发过强型 DED。
去年 10 月，该药在治疗与睑板腺功能障碍相关的 DED 的第二项 3 期临床试验中取得积极结果：与对照组相比，评估眼部损伤的总角膜荧光素染色（tCFS）指标在接受治疗第 57 天时出现统计显著改善（p<；0.001），达到主要终点。同时，与对照组相比，眼干评分的变化在第 57 天也获得统计显著改善（p<；0.001）。此外，该项试验还达到了所有次要终点。基于该研究结果，该公司计划于今年递交 NDA。
2019 年 11 月，恒瑞医药从 Novaliq 公司引进 NOV03 和 SHR8028。后者为 CyclASol（0.1％ 环孢菌素 A 制剂），是 Novaliq 公司基于无水药物递送技术平台开发的药物，适用于水液缺乏型 DED。2021 年 12 月，CyclASol 治疗 DED 的关键性 3 期临床试验（ESSENCE-2 研究）取得积极结果：71.6％ 接受 CyclASol 治疗的患者在 4 周内产生应答，总角膜染色表现为具有临床意义的改善（≥3 级），应答比例显著高于对照组。
3、BRM421
BRM421 是基于 BRIM Biotechnology（全福生技）专有的 PEDF 衍生短链肽 （PDSP） 技术平台开发的首创肽候选药物，Ⅱ/Ⅲ 期临床数据表明，BRM421 具有修复角膜损伤和治疗疾病的潜力。
2019 年 12 月，远大医药与全福生技签署授权协定和股份认购协定，获得该药在中国 20 年的独家开发和商业化权益。
4、Reproxalap
Reproxalap 是一种潜在首创小分子促炎性活性醛类物质（RASP）抑制剂，能降低 RASP 水平，达到抑制炎症缓解症状的作用。近日，公司公布该药治疗 DED 的 3 期临床试验 TRANQUILITY-2 达到主要终点：与载体相比，reproxalap 在 Schirmer 测试结果和≥10 mm Schirmer 测试应答者比例两项预定主要终点表现出统计优效性。
5、SkQ1
SkQ1 通过一种创新的机制在细胞水平上作用于线粒体，达到治疗 DED 的目的。不同于与现行多数采用抗炎机制的治疗手段，SkQ1 通过靶向阻断眼部氧化应激反应，不仅减轻眼部炎症反应，也可以改善眼表组织退化、泪液质量下降等问题。2b/3 期临床试验（NCT03764735）和 3 期临床试验（NCT04206020）均显示，该药能有效改善 DED 受试者的眼部症状及体征。2018 年 7 月，亿胜生物与 Mitotech 公司签订全球共同开发协议，开启 SKQ1 滴眼液的项目开发。
6、HBM9036
HBM9036（HL036）是全人源肿瘤坏死因子（TNF）的受体片段经分子工程改造后，具有优良的组织渗透性、稳定性、和强效的局部 TNF 中和效力的蛋白质药物组成的滴眼液，有望用于治疗 DED、虹膜炎及湿性黄斑变性等炎症性眼科疾病。
2017 年 9 月，和铂医药从韩国 HanAll Biopharma 引进该药。据悉，在 3 期试验中，0.25％ HL036 相对于安慰剂组有明显疗效，可同时显著降低中央角膜染色评分 （CCSS） 和总角膜染色评分 （TCSS） ，缓解 DED 炎症症状。
7、Tivanisiran
Tivanisiran 是 Sylentis 公司开发的合成双链小干扰 RNA 寡核苷酸，能选择性抑制瞬时电位通道香草醛亚型-1（TRPV1）的表达，属针对神经性疼痛 DED 的基因疗法，不含防腐剂。2 期、3 期临床试验结果显示，1.125％ Tivanisiran 能够明显减轻眼部不适及疼痛，同时改善干眼患者的结膜充血状态，安全性良好。
8、VVN001
VVN001 由维眸生物自主研发，其作用机制与 Xiidra 相同，是一款全新、强效的第二代 LFA-1 抑制剂。今年 3 月，该药在美国开展的治疗中、重度 DED 的 2 期临床取得积极结果：VVN001 在降低总角膜和角膜各个分区域荧光染色评分方面相比于溶媒组具有显著的统计学意义。
9、AR-15512
AR-15512（AVX-012）是由 Aerie 于 2019 年 11 月收购西班牙眼科公司 Avizorex 获得，通过激活角膜中的冷热感受器 TRPM8，增加泪液的产生和眨眼速度，恢复泪膜的稳定性，减少眼部不适。去年 9 月，该药治疗 DED 的 2b 期研究 COMET-1 取得积极结果：AR-15512 对眼部多种症状和体征有统计学意义改善。
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