加快打造中国的“蓝色药库”，青岛“向海问药”

青岛“向海问药”的半个世纪
在我国海洋药物的研发历程中，一代又一代海洋科研工作者前赴后继，艰苦奋斗。潮起潮落，许多研究人员和他们的科研项目已经沉淀在了历史里。但由此产生的科研成果——国产海洋药物目前临床需求量巨大，而且被医学界证明功效显著。这些药物有一个共同特点：皆以海藻为原料研发，且都来自青岛。
这与我国长期利用海藻的历史有关，也得益于青岛是全国最早利用海藻开展海洋药物研究的城市。自20世纪60年代至今，青岛向海问药，跨度长达半个多世纪。近年来，青岛加快打造中国的“蓝色药库”，海洋药物研发进入快速发展期。
日前，青岛海洋生物医药研究院与青岛黄海制药有限责任公司共同成立的青岛海济生物医药有限公司成功实现首轮融资，进一步支持“蓝色药库”开发计划，推动海洋药物梯次产出。这代表着青岛海洋药物研发的一大趋势：引导社会资本参与，更加注重成果本地转化。
青岛海洋生物医药研究院执行院长张栋华说，立足海藻综合利用基础，青岛对海洋药物的研究对象正在从海洋植物向海洋动物、海洋微生物拓展，海洋生物采集的海域从近海向深远海和极地延伸，充分发挥海洋科技创新优势，进一步抢占海洋药物研发的制高点。
海带、海带渣与海洋药物
“如果把海带泡在水中，海带里的碘、甘露醇等成分就会溶解到水里。最早进行海带加工的时候，就是用水泡，但是溶于水的成分比较杂，不太好处理。于是再添加碱浸泡液，将大分子成分沉淀下来，我们将其称之为碱凝沉物，俗称海带渣。20世纪70年代以前，我国海带加工产生的海带渣都被直接丢弃了。”
初次见到中国科学院海洋研究所（以下简称“海洋所”）研究员张全斌时，是2021年9月。电话里，他谦逊寡言。见面后，依旧如此，但和蔼可亲，直言“谈成果不到时候，聊聊天还是可以的”。当时，他们团队刚刚与青岛蓝谷药业有限公司签署慢性肾病海洋药物开发合作协议，而该海洋药物的主要成分褐藻多糖硫酸酯，就是他们发现并从海带渣中提取的。
将海带渣变废为宝，听起来有些浪漫，实际上青岛在对海带进行研究及综合利用并发现这个“宝藏”的过程，也经历了很长一段历史。“新中国成立后，国外排华势力对中国进行全面封锁，碘作为禁运品即在其中。”张全斌介绍，食用碘不仅能有效预防甲状腺病，同时，碘还是重要的工业原料，是当时的战略物资，在军事上具有重要用途。国际上制碘，通常取自碘矿。我国为了解决碘的问题，寻找过矿山，最后是青岛科学家将研究瞄准了海带。
海带含碘量很高，但我国海域因温度较高导致海带无法生存。为此，我国组织一批科研单位进行攻关。青岛科学家发明的“海带夏苗技术”及“海带南移栽培”，使“舶来品”海带在我国实现养殖，且养殖面积大幅提高。同时，全国制碘小组在青岛成立，从海带中提碘的新工艺的试验在国内获得成功，并逐步实现规模化生产。
“我国海带产业发展起来，最根本的原因就是要解决碘的问题。但是只提取碘就会造成资源浪费，因此，对海带的综合利用就做起来了。”张全斌说。
其实，从20世纪60年代开始，青岛就开始布局海带综合利用并奠定了海洋药物研发基础。彼时，时任海洋所副所长的曾呈奎对海藻研究进行了全面规划；海洋所纪明侯担任海藻化学研究组组长，开展海带提取胶、醇和碘等综合利用研究。“在上世纪60年代中后期，我的导师徐祖洪到海洋所工作，与前辈、同事们一起开展海藻化学研究。”张全斌回忆说，海带综合利用研究在上世纪70年代逐渐火热，这时也被认为是我国对海洋天然产物及药物研究的开始。

徐祖洪（左）指导学生从海带渣中提取多糖，研制海洋药物。（资料图片）
作为徐祖洪的第一位学生，张全斌全程参与了导师牵头的研究课题——从海带渣中提取褐藻多糖硫酸酯，并研发海洋药物。“徐老师发现被丢弃的海带渣中含有较多的多糖，然后进行了提取。其中，提取出的褐藻多糖硫酸酯，在国外已有研究证明其具有抗凝血活性。”张全斌坦言，他们最开始的定位主要是为心血管方面的疾病开发抗凝血、降血脂海洋药物，不过，后来在制备的内部制剂应用中，发现褐藻多糖硫酸酯对治疗肾病更加有效，于是转而聚焦慢性肾衰药物的研制。
从基础研究到工艺提取，再到药用评价，张全斌一路参与和跟踪，见证了海洋药物“海昆肾喜胶囊”的诞生。2003年，以褐藻多糖硫酸酯为主要成分的海洋药物“海昆肾喜胶囊”上市，这是目前国际上唯一一款治疗慢性肾衰的海洋药物。
在该海洋药物上市后，海洋所关于海藻的药用研究并没有止步。“海藻化学”研究继往开来，如今成为“海藻化学与海洋药物”研究；褐藻多糖硫酸酯的结构优选、提取工艺更加成熟，为研发新一代慢性肾病海洋药物奠定了基础。如今，青岛蓝谷药业有限公司牵手海洋所加快研发升级产品，青岛蓝谷药业表示，投产后预计可实现年收入超10亿元。
我国4个现代海洋药物都来自青岛
在海洋药物研发领域，除海洋所以外，中国海洋大学也是响当当的存在。
1979年的一天，时任山东海洋学院（现中国海洋大学）副教授的管华诗在实验室做制剂工艺实验。当时，为了降低制剂的黏稠度，他尝试添加了一点从海藻中提取的分散剂，神奇的是，黏结现象很快消失。这极大地触动了管华诗：能否利用这种活性物质，解决心脑血管疾病中的血液黏稠问题？
说干就干。1980年，他向学校申请并成立海洋药物研究室。以海藻为原料，提取褐藻胶，对其衍生物进行毒理和药效研究。1982年，海洋药物藻酸双酯钠（PSS）获准立项。1985年，通过专家鉴定，并作为省重点科技推广项目迅速投产。

管华诗（中）在实验室里工作。（资料图片）
PSS是我国的第一个现代海洋药物，它的研制成功，让海洋生物高值化利用受到极大关注。在管华诗及其同行的建议下，海洋药物研究被列入“八五”国家科技攻关计划。“九五”期间，又被列入国家高新技术发展计划（也称为国家“863”计划）。PSS之后，管华诗团队又成功研制甘糖酯、甘露特钠胶囊GV971。2013年，他注册成立青岛海洋生物医药研究院，搭起海洋药物研究、孵化和转化的桥梁。
“海大研发上市的三款海洋药物，都是从海藻中提取的褐藻胶衍生而来，但分子结构特征有所不同。”从事海洋药物研发30余年的青岛海洋生物医药研究院副院长于广利生动地比喻：海藻多糖分子之间是“手拉手”还是“肩并肩”连接，都会产生不同的结构与生物学作用。海洋药物研发最重要的环节之一，就是进行构效关系的研究，即糖分子结构与疗效之间的关系研究。
其实，从海洋生物中提取的活性物质，一些本身即具有天然的药性，一些则需要后期进行结构修饰提升其活性。例如，PSS是对褐藻胶分子进行整体硫酸化与酯化修饰后得到的药物。“褐藻胶是一种带负电荷的多糖，但负电荷强度比较弱，为此，我们再引入高负电荷的硫酸脂活性基团，这样被血细胞吸附后就会产生排斥作用，防止血细胞的聚集和血小板在血管壁的沉积，从而降低血液黏度、促进血液流动。”于广利说，随着PSS在市场上大规模应用，特别是作为注射剂在临床中应用时也出现了一些不良反应。研究发现，褐藻胶由甘露糖醛酸（英文简称“M”）和古罗糖醛酸（英文简称“G”）两个单糖片段组成，当G含量高时，其出血副作用就更明显。因此，PSS的“升级版”通过降解的方式把大部分G去掉，只对M段进行酯化修饰，就得到了海洋药物甘糖酯。GV971的研发，是对M段进一步降解，获得更低分子量的寡糖，该类寡糖可以通过重塑肠道菌群平衡改善肠脑代谢，从而降低神经炎症，发挥抗老年痴呆作用。
回顾来看，我国海洋药物研究从20世纪70年代兴起，在90年代形成热潮。自80年代以来，我国成功开发上市了PSS（1985年）、甘糖酯（1992年）、海昆肾喜胶囊（2003年）、GV971（2019年）等4个真正意义上的现代海洋药物。这些海洋药物全部以海藻为原料研发，都来自青岛，是目前国内市场上仅有的、仍在生产销售的国产海洋药物。
“其实，在海洋药物研发的火热年代，我国还研发上市了海力特、降糖宁散、甘露醇烟酸酯等一批‘健字号’海洋药物。”中国海洋大学教授、青岛海洋生物医药研究院糖工程药物研发室主任赵峡长期从事海洋糖类药物和功能寡糖研发，主持和参与了国家“863”计划等海洋药物项目。谈起海大研发的海力特、降糖宁散，他记忆深刻：当时的这些海洋药物，实际上是我国特殊历史时期介于化学药品和食品之间的保健药品，虽然长期在市场上销售，但随着“健字号”药物被国家取消，这类海洋药物也就退出了历史舞台。
值得一提的是，海洋所研发的甘露醇烟酸酯，比PSS更早获批、更早投产。“为开发利用海带制碘工业联产品甘露醇，同时为防治冠状动脉粥样硬化疾患，发掘和研制老年人保健药物，自1970年以来，我们根据国外文献报道，经研制和动物实验，制成了新降血脂药——甘露醇烟酸酯。”海洋所科研人员李延曾在论文中如此写道。不过，在20世纪90年代，李延已经离开海洋所。如今，与李延共事的人或已退休，或已离世。不知是因为李延的离去而影响了该药物的生产，抑或是产品的市场化不好而造成停滞，至今是一个谜。
“青岛在不同时期研发的海洋药物，尽管有些品种已经淡出人们视野，但却代表了青岛在海洋药物研发领域的辉煌历史，彰显了青岛海洋药物研究在国内外的实力和影响力，为后续研发海洋药物及生物制品积累了丰富经验。”赵峡说。
青岛发现新结构海洋天然产物占全国1/3
进入21世纪以来，我国海洋药物研究获得更快发展。作为海洋经济的重要组成部分和海洋生物资源利用的前沿，海洋药物产业日益受到重视。
“相对多糖而言，寡糖一般由2-20个单糖组成，由于糖的分子量低，更容易吸收，生物利用度更高，成药性也更好，应用更为广泛。这也是青岛建设国内最大规模国际寡糖制备中心的原因。”张栋华表示，不同来源的褐藻，在不同的季节和海域采集，它们的分子结构和活性都会有很大差别，从近海向深远海采集海洋生物，研究海洋植物、海洋动物、海洋微生物的药用价值，是一个持续不断的课题。

青岛国际寡糖制备中心生产的寡糖产品。
这种探索也有了成果。当前，由青岛海洋生物医药研究院、中国海洋大学和正大制药（青岛）有限公司联合研发的免疫抗肿瘤海洋药物BG136，就是提取自南极发现的一种褐藻，其主要成分为褐藻淀粉。褐藻淀粉在海藻中普遍存在，但目前仅在南极的褐藻中发现结构独特、具有天然药性的褐藻淀粉。正大制药（青岛）有限公司介绍，国际上在酵母、香菇中也发现了这种多糖成分，研发的10余个药物（非海洋药物）处于Ⅰ期到Ⅲ期临床研究阶段。研究显示，BG136稳定性、安全性更高，免疫抗肿瘤活性更强。
“长期生活在低温、寡营养、高盐、低光照或无光照等环境中，众多海洋生物拥有独特的生存策略和代谢机制，能够产生结构与活性独特的天然产物，是海洋药物研发的资源基础。”张栋华说，青岛具有海洋科考、海洋科研优势，对海洋药物的研究对象从早期的海洋植物，近年来也向海洋动物、海洋微生物拓展，例如海蛇、章鱼、海参等。据统计，有记载的海洋生物约140万种，但已进行过化学成分研究的物种不到1%。未来，海洋药物研发潜力巨大。
与20世纪相比，如今青岛海洋药物研发的手段、仪器设备等也发生了变化，从药物早期的发现到中期的筛选、评价再到后期的上市都进行了布局，加快打造中国的“蓝色药库”。近年来，青岛已发现新结构海洋天然产物4000余个，占全国1/3；借助于海洋领域运行速度最快的“超算平台”，建立“智能超算+生物实测”海洋创新药物筛选体系，不断对可能成药的分子进行优选；设立总规模50亿元的“中国蓝色药库开发基金”，从海洋先导化合物发现到成果产业化提供全链条投资支持。
为了不再留下“科技成果外流”的遗憾，近年来，青岛企业、院所推动海洋药物在青研发生产。青岛海济生物医药有限公司“蓝色药库”开发计划实现首轮融资，引入市场化运作、社会资本参与、专业机构评估，着力解决海洋药物研发周期长、成本高、风险大问题；青岛蓝谷药业有限公司除与海洋所合作研发慢性肾病海洋药物升级产品外，积极引入外地成果，抗肿瘤海洋药物HD-18处于临床前研究阶段；青岛海洋生物医药研究院“蓝色药库”形成“聚集开发、梯次产出”的发展态势。同时，与正大制药（青岛）有限公司等签署战略合作协议，加快海洋药物科研成果本地转化。
21世纪是海洋的世纪。关心海洋、认识海洋、经略海洋，加快从海洋中发现新的药物，青岛正探寻新世纪解决人类健康问题的新希望。（青岛日报/观海新闻记者李勋祥）