徐克成大讲堂 | 聊聊基因重排检测那些事

随着科学技术手段的进步，以及人们对疾病的认识程度加深，一些新的检测手段在疾病诊断和治疗中发挥越来越重要的作用，基因重排检测作为分子领域的一个新生军，被广泛应用于临床。日前，广州复大肿瘤医院病理科周序珑主任在“复大新视野，徐克成大讲堂”第79讲与大家分享基因重排检查在病理和临床上的价值与意义。

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基因重排是什么？

基因重排，简单地说，就是基因的重新排列，是指一个基因从远离启动子的地方移动到距启动子很近的地方从而启动转录的方式。它发生在转录前，在分化细胞中尤为突出。通常发生在特定的细胞发育阶段或特定情况下，涉及基因片段的重新排列组合，从而导致基因表达模式发生改变。　

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真核生物随着生长发育以及在不同的环境条件下，某些基因“开放”，某些基因“沉默”，同时DNA水平规律性变化也参与了生物体发育的调节。而在有些生物发育过程中也会发生基因封闭、基因丢失和某些基因重排现象。

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基因重排可分为两种形式——

一种是基因内重排，即同一个基因内部发生的DNA序列重排现象，是一种DNA双链断裂的修复过程。在这个过程中，DNA双链断裂常发生在靠近串联重复序列的5’端的重复单位内，形成DNA分子的两个游离的、突出的单链末端。在修复过程中，两末端因摆动或错位，没有按照原配对碱基的位置复性；

另外一种是基因间重排，指在不同的基因之间发生的DNA序列重排现象，涉及到两个或多个不同基因的序列交换或重新组合。这种重排可以通过多种机制发生，包括同源重组、转座作用等。

基因重排是一个复杂的过程，涉及多种分子机制和信号通路的调控。以B细胞为例，B细胞从干细胞发育成成熟的B细胞前，编码Ig重链和轻链的基因要经过一种称为V(D)J重排的过程。B细胞中编码重链（Igh）的胚系基因可分为V、D、J三种基因片段，其中V片段有44个，D片段有27个，J片段有6个。

在基因重排发生时，会分别从V、D、J基因片段中各挑选1小段，组成V-D-J耦合基因。再加上轻链（IgL）的V、J重排，形成了很多种排列组合方式，这就是形成了免疫球蛋白的多样性分子基础。B细胞的Ig基因重排可导致不同的B细胞具有不同的基因组合，从而编码能识别各种不同抗原的抗体，理论上可产生1018种抗体。

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▲B细胞IgH基因重排的过程

基因重排主要与细胞分化、免疫系统的多样性形成等密切相关，在生物的进化、发育和疾病发生等过程中都起到重要作用。对基因重排的研究有助于深入了解基因调控、遗传变异和疾病发生发展的机制。

基因重排检测的方法有哪些？

以上方法各有优缺点，在实际应用中，通常会根据具体的研究目的、样本类型和实验室条件选择合适的检测方法。

基因重排在病理诊断和临床上中有何意义？

在肿瘤病理诊断中，特定类型的肿瘤常常会出现特定基因的重排。基因重排作为一种分子生物学指标，能够为病理诊断提供更精准、更微观的信息，有助于提高疾病诊断的准确性和特异性。

1.淋巴造血系统肿瘤
如检测到单克隆重排往往提示淋巴造血系统肿瘤

淋巴瘤的诊断：通过检测Ig基因和T细胞受体基因的重排，可以帮助确定是否肿瘤，以及肿瘤类型，细胞的来源（B细胞或T细胞），区分淋巴瘤类型，如弥漫大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤等，为诊断和治疗提供重要依据。

淋巴瘤和慢性炎症淋巴组织增生性病变的鉴别：正常淋巴细胞发育过程呈现多样的重排形式，即多克隆性；而在肿瘤状态下，会呈现单克隆的重排形式。B细胞检测到单克隆重排往往提示B淋巴细胞系的肿瘤。

急性淋巴细胞白血病（ALL）中，常见的基因重排包括TEL-AML1、BCR-ABL等。在诊断方面，检测特定的基因重排有助于明确白血病的亚型。比如，通过检测特定的融合基因重排，可以区分不同类型的ALL，为制定个体化的治疗方案提供依据。

2.软组织肿瘤
一些特定的肿瘤类型与特定的基因重排相关

如NTRK重排梭形细胞肿瘤、滑膜肉瘤、腺泡状软组织肉瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、胃肠道间质瘤、隆突性皮肤纤维肉瘤等。

3.神经系统疾病
基因重排可能导致神经系统疾病发生

神经纤维瘤病1型（NF1）是一种常染色体显性遗传的神经系统疾病。NF1基因的缺失、插入或重排等突变可导致该疾病的发生。一些神经退行性疾病如帕金森病、阿尔茨海默病等，虽然其主要病因并非简单的基因重排，但某些基因突变或重排可能增加患病风险或影响疾病的进展。

临床上，在治疗过程中及治疗后，通过监测基因重排的变化，可以评估治疗效果，及早发现疾病的复发、进展或耐药性的产生。同时，了解基因重排情况有助于选择更精准、有效的治疗方案，为疾病的诊断和治疗提供新的思路和方法，提供新的靶点和策略，有望为肿瘤的诊断、治疗和预后评估带来更多的突破和进展。